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誰發明了“砒霜治療白血病”?

誰發明了“砒霜治療白血病”?

2011年9月19日,北京大學,張亭棟(左二)和代屠呦呦領獎者(右二)獲GSK生命科學傑出成就獎。這是公開報道中張僅有的露面。(視覺中國/圖)

誰發明了“砒霜治療白血病”?  

盡管很多中國學者自稱是砷劑治療白血病的發明人,但1930年代,美國就已出現使用口服、註射、靜脈及緩釋砷劑給藥法治療白血病。圖為1931年,福克納醫生在國際期刊JAMA上發表的砷劑治療CML型白血病患者的療效圖。(李永明供圖/圖)

發明人和發明什麽的爭議

是誰發明了砒霜治療白血病?目前還不十分明確。

砒霜的純品叫三氧化二砷,溶水後叫亞砷酸。有關砒霜治療白血病發明權爭議的官司曾從黑龍江地方法院打到最高人民法院,最高法於2009年對訴訟有過判決,但並未回答發明人爭議。在網上搜索“砒霜治療白血病發明人”,會跳出很多信息,包括不同的人物報道、學術文章、博客評論,及因該研究獲獎的消息。

這並不罕見。幾乎每個諾獎背後都有關於這項科技發明和知識產權爭議的故事。比如,美國Waksman教授在發現鏈黴素並於1952年獲諾獎後,隨之而來的不僅僅是榮譽,還有長達半個世紀的師徒發明權之爭。盡管諾獎評獎委員會並未修改獲獎人,但美國《科學家》雜誌於2007年發表的紀念鏈黴素發現文章中,將Waksman的學生Schatz也列為共同發明人。

砒霜治療白血病的發明人之爭也如此,因為不同人所站的觀察角度不同,有的資料不同,觀點也存在差異。至少在目前的中文媒體中,缺乏致意見,大部分觀點偏重現代發現,主要限於發生在中國的事件,爭議也很具中國特色。

回答這個問題的關鍵,是要先澄清發明的“創新點”和東西方砒霜藥用的歷史和發明。

誰發明了砒霜治療白血病之問,是問誰首先創新出使用砒霜治療白血病這個獨特的療法,而不是指誰首先發現了砒霜抗癌或砒霜治療白血病的機理,也不是指誰改進了砒霜療法,使之更安全有效,更不是指誰推廣了砒霜療法或擴大了這個發明的知名度。盡管藥物的機理研究和技術改進對提高臨床療效也十分重要,但同原創發明並不能混為談。

白血病是血液癌癥的統稱,可按細胞來源分為淋巴細胞和粒細胞兩大類,按病程分為急性和慢性兩型,以及十幾種常見亞型。目前還沒有種特效藥能治療所有的白血病,有效治療藥物大多數是針對某亞型,砒霜也不例外。因此,砒霜治療白血病的發明又可進步細分為,發明砒霜治療白血病和發明砒霜治療某種白血病(即白血病的亞型)。

史實表明,發明砒霜治療白血病的歷程同醫學界對白血病認識的不斷進步密切相關。近代醫學史上至少出現過三次使用砒霜治療白血病的高潮,每次都有獨特的創新發明,弄清這些“創新點”及其對臨床治療的意義,是回答誰發明了砒霜治療白血病的關鍵。

三次高潮

砒霜治療白血病的歷史最早可追溯到17世紀:德國醫生首先發明砒霜治療白血病;之後美國醫生發明砒霜治療粒細胞白血病;再後來,中國哈醫大醫生發明砒霜治療急性早幼粒細胞白血病。

1786年,英國湯姆森·福勒醫生發現砷化物是治瘧藥的有效成份,遂發明了福勒藥液(Fowler Solution)治療瘧疾和梅毒等疾病。半個世紀後,德國病理學家魏爾嘯發現些病人血液中有大量不成熟的白血球,同正常人有明顯區別,據此正式命名了白血病學。

1865年,德國醫生Lissauer和Valentiner首先嘗試用福勒藥液治療白血病,取得了臨床改善癥狀的效果,但因當時缺乏血細胞計數技術,並不知道砷劑對血細胞的影響,也沒有病理記錄。1878年,波士頓市立醫院首次用定量方法發現福勒砷劑可以降低紅細胞和白細胞數量。到了二十世紀初,有近30位學者發表過砷劑治療白血病的文章或書籍,現代醫學教育之父奧斯勒在他的經典醫學教科書中也提到了砷劑可用來治療白血病。

這是砷劑治療白血病的第次高潮。

但當1902年,放射線療法治療白血病取得成功時,醫學界幾乎完全忘卻了砷劑療法的價值。原因可能是因為砷劑的副作用、療效不穩定,而更重要的是,當時醫學界對白血病的診斷和認識水平有限,並不知道砷劑對哪類白血病更有效。

第二次高潮發生在上世紀30年代的美國。當時,臨床血液病學研究發展和血液病理檢驗技術的進步,使臨床診斷更準確,砷劑治療白血病的適應癥也進步縮小。

1931年,美國康奈爾醫學院的Forkner和Scott等醫生發現砷劑治療慢性粒細胞型(CML)白血病效果最好,並發表於《美國醫學會雜誌》(JAMA),文章報告了9個經砷劑治療有效的慢性粒細胞白血病病例,引起醫學界轟動。

Forkner等首次使用嚴格的臨床試驗研究方法,對砷劑治療CML患者的臨床反應、用藥劑量、給藥途徑、各種血細胞數量的動態變化、機體代謝率變化及病情預後狀態等指標,做了深入研究和詳細記錄。他們的研究顯示,慢性粒細胞白血病患者血液中的白細胞總數和未分化白細胞數量隨著砷劑的逐漸增加,大幅下降,停藥後回升。

Forkner教授的主要貢獻包括:(1)用人體臨床試驗首次證明了砷劑可以直接作用於慢性粒細胞白血病白血病細胞;(2)嘗試了多種藥效給藥途徑,包括口服、直腸給藥、肌肉註射和靜脈註射;(3)創造了逐漸增量的滴定式給藥方法,摸索出了砷劑治療白血病的最安全有效的劑量、方法和時間;(4)使用“拆方試驗”的方法,證明是砷劑,而不是其它藥物,發揮抗癌作用。

砷劑從治療白血病的範圍縮小到慢性粒細胞白血病無疑是項重要發現。Forkner還編寫了使用福勒藥液治療慢性粒細胞白血病的臨床指南。直到上世紀50年代,在香港大學醫學院,血液科醫生仍然堅持使用砷劑治療慢性粒細胞白血病患者,但砷劑治療慢性粒細胞白血病成功率並不高,之後被新出現的化療藥物逐漸取代,又因砷劑屬於急性毒物,近年來全面退出藥品市場。

砷劑治療白血病的第三次高潮是在上世紀70年代,始於中國哈爾濱醫科大學附屬第醫院。回頭來看,當年看似偶然的醫學發現,有著特殊的時代和社會背景。

中國科學家的天時地利人和

砒霜(砷劑)治療白血病在中國被“再發現”的時間點非常關鍵。

1976年法美英血液病分類標準發表,首次將“急性早幼粒細胞白血病”(APL)列為獨立的亞型(M3),使此病有了診斷標準。在此之前,APL同其它粒細胞白血病或急性白血病難以區分,臨床上常是混合治療,療效不佳。

國際白血病診斷標準的更新,對中國學者發現砒霜治療APL白血病有特殊療效,起到了關鍵作用。

當時中國正值“文革”後期,血液病研究滯後,引進和實施新的國際白血病診斷標準,使中國臨床醫生有機會探索APL的新療法。APL發病急,死亡率高,備受臨床醫生重視,但它又屬於罕見病,全世界每年不過幾千例。要用前瞻性臨床試驗證實“新藥”治療白血病的APL亞型有效,推測研究時間應該是在上世紀80年代中到90年代初。同個時期,中國血液界研究APL白血病的先驅,上海瑞金醫院王振義教授開始探索APL的新療法,並在1988年首先報道維甲酸治療24例APL白血病有效。

醫學文獻顯示,哈爾濱醫大學者從1970年代初就開始探索用含砒霜的復方中藥治療白血病,在1990年代初發表的病例觀察報告中,明確說明使用的白血病診斷標準是1980年蘇州白血病分類分型標準和1986年天津白血病分類分型標準。

砒霜在中國傳統醫藥中延續使用千年以上,即使在近代,也沒有遭到像西方醫藥界那樣的遺棄。中藥中的砒霜、紅礬、砒石、信石、雄黃等都是含砷的合法礦物藥,還有無數含砷劑的名方和經驗藥方。“以毒攻毒”是中醫藥的重要法則,在中國有長期的臨床應用和承傳歷史。這是地利。

據記載,哈爾濱醫大的韓太雲藥劑師首先在民間中藥方中發現含砒霜的藥方治療瘰癧(包括淋巴結核和淋巴瘤)和皮膚癌有效,後制成“713註射液”(1971年3月)和“癌靈號”復方(含砒霜砷劑和輕粉汞劑),用於白血病治療。首先提出“癌靈號”治療APL效果最好的是張亭棟等的臨床經驗總結報告。後來經過哈醫大多位醫生在臨床上的反復嘗試,最後鎖定三氧化二砷治療APL型白血病效果最好。在可查到的醫學文獻中,有三篇標誌性論文。

篇是,張亭棟和榮福祥於1979年發表在《黑龍江醫藥》的文章,題為“癌靈號註射液與辨證論治治療急性粒細胞白血病”。文中提到,“我們初步體會早幼粒型效果最好”,“癌靈號之有效成分為三氧化二砷,國內也有用雄黃(氧化砷)治療白血病取效者”。

第二篇是,孫鴻德等於1991年發表在《中醫藥信息》的文章,題為“癌靈1號結合中醫辨證施治急性早幼粒白血病長期存活16例報告”。題中明確指出“癌靈號”治療白血病的有效亞型是APL。

第三篇是,張鵬和王樹葉於1996年發表於《中華血液學雜誌》的文章,題為“三氧化二砷註射液治療 72 例急性早幼粒細胞白血病”。此項臨床試驗研究首次將三氧化二砷單體直接同APL單病聯系在起,證明有效率達90%。

上述事實表明,中國學者利用中醫藥的“地利”優勢,重新發現了“老藥”對“新病”的特殊療效——這正是砷劑治療白血病第三次高潮的“創新點”。如果沒有中醫藥的千年承傳和中國對傳統醫藥臨床使用和管理的寬松環境,再發現砷劑藥用新領域的可能性很小。

而發現砷劑治療白血病的APL亞型最有效,則是中國哈爾濱醫大藥劑師、中醫師、西醫血液科專家及管理人員共同努力的創新和中西結合的成果,可謂人和。

雖然最初的探索研究可能是由中醫科和藥劑科首先開始,但如沒有血液、病理診斷或檢驗科的專家的參與,這個創新發明是不可能完成的。

在新的國際白血病診斷標準剛在中國開始實施之機,經哈爾濱醫大各學科專家的共同努力,在反復臨床試驗和細致的臨床觀察的基礎上,經足夠臨床病例試驗證實,將三氧化二砷治療白血病的特異性鎖定在急性早幼粒細胞(APL)白血病,這正是第三次高潮中創新發明的核心內容。

雖然中國醫生在1970年代初就發現“砒霜治療白血病有效”,從學術上講,哈醫大初期研究的新穎性有限,僅僅是重復了西方的早期發現,或者說是不謀而合的“再發現”。砒霜治療白血病中的其他技術改進,比如,靜脈滴註亞砷酸、針劑肌肉註射、聯合用藥、緩釋給藥等,也不能稱為原創發明,因為這些技術美國早在1930年代就報告了。

但真正可貴的是,中國研究者並沒有止步於用砒霜復方治療白血病的“偶然”療效,而是及時跟進了現代醫學的診斷進步,在1979年觀察到了砷劑治療APL效果最好的現象,同時參考了西方砷劑治療白血病的歷史經驗,最終準確地找到了砷劑治療最有效的白血病亞型,極大提高了APL的臨床療效,使患者的臨床緩解率和有效率分別達到72%和90%。——這是個值得全世界醫學界重視的創新,沒有中西醫多學科專家的“人和”,這個發明是不可能完成的。

哈爾濱醫大的成果經發表,很快得到了上海第二醫學院血液病研究專家的臨床重復驗證,並作了些相關機理的研究。其結果於1997年發表在美國《血液》雜誌,將這“哈爾濱方案”傳到西方,使國際學術界第次了解到了這老藥新用的創新。很快,美國紐約MSKCC癌癥中心的Soignet醫生在《新英格蘭醫學雜誌》發表了用三氧化二砷治療12例APL白血病的重復試驗報告,其中11例取得了臨床完全緩解,報告立即引起了全世界同行的矚目和相關研究的熱潮。

因為砷劑對APL的可重復特殊療效,及中國前期完成的大量臨床研究,2001年,美國FDA僅根據個36例的美國臨床試驗,就快速批準了三氧化二砷為治療APL白血病的新藥。砒霜成為第個源自中醫藥被FDA批準的新藥。

史清事自明

砒霜治療白血病在過去二百年間經歷了三次高潮,是東西方醫藥史上個不多見的案例。

在醫學界認識白血病後不久,西方醫生就發現砷劑治療某類白血病有效,但療法沒能持續和承傳。歷經兩次高潮後,砷劑作為藥品遭到遺棄。其中最主要原因是,當時對白血病的了解有限,不知道如何辨別砷劑最有效的適應癥。直到上世紀70年代中期,基礎醫學研究發現了APL白血病的確切診斷標準,砷劑治療白血病最佳適應癥這個百年之“謎”才有了被破解的機會。但由於此時西方醫學已經放棄砷劑作為藥品的選擇,這個新發明便不大可能在西方被“再發現”。

中國醫生在重新發現砷劑治療白血病的探索研究中,盡了天時、地利及人和。其中重要因素是,中國醫藥界直堅持不懈地在傳統中醫藥中尋找新的藥物,同時尋找老藥物的新適應癥,沒有像西方醫學那樣完全拋棄傳統醫藥物,或將草藥列為食品添加劑,而將有毒傳統藥品全面禁止。在中藥砒霜抗癌的研究中,哈醫大的中醫和西醫及藥劑研究專家能夠通力合作,互相取長補短。同時,中國有個成熟的中西醫結合體系,在學術上支撐此類研究。所以,經引進國際白血病診斷新標準後,中國醫學專家能夠在較短的時間發現傳統中藥砒霜對APL的特殊療效,這正是中國學者的優勢。

人類對疾病認識的進步不但為西醫藥療法的創新提供了機會,還為“古方新用”開闊了新的領域。砒霜治療APL白血病的成功,以實例說明醫學基礎研究的重要性,中西醫結合的創新發明應該是建立在對兩種醫學的深入研究和高度發展的基礎上。研究人員應該尊重臨床經驗,重視原始數據和文獻的價值,醫學研究要創新和繼承並重,不可輕言放棄,“熊瞎子掰苞米”式的醫學研究不可取。絕大多數醫學研究的重大成果的出現並不是偶然的,而是由有準備的人,在特定的時間和機遇中,經過堅持不懈的努力而獲得。

歷史事實表明,是他們發明了砒霜治療白血病:1865年,德國的Lissauer和Valentiner首先發現砒霜治療白血病;1931年,美國的Forkner和Scott發明砒霜治療慢性粒細胞白血病;70年代末到90年代初,中國哈醫大的韓太雲、張亭棟、孫鴻德、張鵬等,發明了砒霜治療急性早幼粒細胞白血病。

(本文僅代表作者觀點,作者為美國中西醫師,醫學博士)

來源:南方周末

 


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